國科發(fā)資〔2017〕298號附件4

 

 

“蛋白質(zhì)機器與生命過(guò)程調控”重點(diǎn)專(zhuān)項

2018年度申報指南

 

為提升我國蛋白質(zhì)研究水平并推動(dòng)應用轉化，按照《國家中長(cháng)期科技發(fā)展規劃綱要（2006-2020年）》的部署，根據《國務(wù)院關(guān)于深化中央財政科技計劃（專(zhuān)項、基金等）管理改革的方案》，科技部、教育部、中國科學(xué)院等部門(mén)組織專(zhuān)家編制了“蛋白質(zhì)機器與生命過(guò)程調控”重點(diǎn)專(zhuān)項實(shí)施方案（高新技術(shù)企業(yè)）。專(zhuān)項圍繞我國經(jīng)濟與社會(huì )發(fā)展的重大戰略需求和重大科技問(wèn)題，結合國際蛋白質(zhì)研究的前沿發(fā)展趨勢，開(kāi)展戰略性、基礎性、前瞻性研究，增強我國蛋白質(zhì)機器研究的核心競爭力，產(chǎn)出一批國際**、具有長(cháng)遠影響的標志性工作，實(shí)現重點(diǎn)領(lǐng)域對國際前沿的引領(lǐng)，在原創(chuàng )性基礎和理論研究中取得突破，為人口健康、醫藥與生物技術(shù)、現代農業(yè)、環(huán)境生態(tài)與能源、國家安全等領(lǐng)域中重大科學(xué)問(wèn)題的解決和關(guān)鍵技術(shù)的發(fā)展，提供基礎理論引導和技術(shù)方法支撐，形成我國經(jīng)濟轉型過(guò)程中的特色突破點(diǎn)和優(yōu)勢方向。

2016年和2017年，“蛋白質(zhì)機器與生命過(guò)程調控”重點(diǎn)專(zhuān)項圍繞以上主要任務(wù)，共立項支持68個(gè)研究項目（其中青年科學(xué)家項目18項）。根據專(zhuān)項實(shí)施方案和“十三五”期間有關(guān)部署，專(zhuān)項將繼續部署一批項目，擬優(yōu)先支持11個(gè)研究方向，同一指南方向下，原則上只支持1項，僅在申報項目評審結果相近，技術(shù)路線(xiàn)明顯不同，可同時(shí)支持2項，并建立動(dòng)態(tài)調整機制，根據中期評估結果，再擇優(yōu)繼續支持。國撥總經(jīng)費3.1億元（其中，擬支持青年科學(xué)家項目不超過(guò)7個(gè)，國撥總經(jīng)費不超過(guò)3500萬(wàn)元）。

申報單位根據指南支持方向，面向解決重大科學(xué)問(wèn)題和突破關(guān)鍵技術(shù)進(jìn)行一體化設計。鼓勵圍繞一個(gè)重大科學(xué)問(wèn)題或重要應用目標，從基礎研究到應用研究全鏈條組織項目。鼓勵依托國家重點(diǎn)實(shí)驗室等重要科研基地組織項目。項目應整體申報，須覆蓋相應指南方向的全部考核指標。

項目執行期一般為5年。為保證研究隊伍有效合作、提高效率，項目下設課題數原則上不超過(guò)4個(gè)，每個(gè)項目所含單位數控制在4個(gè)以?xún)取Ｇ嗄昕茖W(xué)家項目可參考指南支持方向（標*的方向）組織申報，但不受研究?jì)热莺涂己酥笜讼拗啤?/span>

專(zhuān)項實(shí)施過(guò)程中，涉及實(shí)驗動(dòng)物和動(dòng)物實(shí)驗，應遵守國家實(shí)驗動(dòng)物管理的法律、法規、技術(shù)標準和有關(guān)規定，使用合格的實(shí)驗動(dòng)物，在合格設施內進(jìn)行動(dòng)物實(shí)驗，保證實(shí)驗過(guò)程合法，實(shí)驗結果真實(shí)、有效，并通過(guò)實(shí)驗動(dòng)物福利和倫理審查。涉及人體樣本的倫理審查工作，應按照相關(guān)規定執行。涉及需要在三級及以上生物安全防護實(shí)驗室開(kāi)展高致病性病原體研究的，須在申報時(shí)提供中國合格評定國家認可委員會(huì )頒發(fā)的生物安全等級三級實(shí)驗室（BSL-3實(shí)驗室）認可證書(shū)及可以從事相關(guān)高致病性病原微生物實(shí)驗活動(dòng)資格的證明材料。

1．細胞內部膜系統穩態(tài)維持的蛋白質(zhì)機器*

研究?jì)热荩?/span>揭示細胞內部膜系統穩態(tài)維持的重要新型蛋白質(zhì)機器的組成、結構、動(dòng)態(tài)變化與在體功能。

考核指標：發(fā)現5-10種在細胞內部膜系統，包括線(xiàn)粒體、內質(zhì)網(wǎng)、高爾基體、脂滴、溶酶體等（選擇其中1種或幾種）的形態(tài)控制、完整性維持、膜間交流、膜脂成分控制、氧化應激、損傷修復、選擇性清除、質(zhì)量控制、定位及運動(dòng)調控等穩態(tài)維持過(guò)程中發(fā)揮核心功能的新型蛋白質(zhì)機器；揭示相關(guān)蛋白質(zhì)機器組成、結構與功能的動(dòng)態(tài)變化規律，闡明其調控、協(xié)同作用、組裝/分解模式及修飾方式；闡明其在響應細胞內外環(huán)境變化、調控細胞物質(zhì)能量代謝、維持細胞穩態(tài)和決定細胞命運中的作用和分子機制，闡明細胞內部膜系統穩態(tài)異常在人類(lèi)重大疾病發(fā)生中的關(guān)鍵作用。

2．蛋白質(zhì)膜信號轉導的分子機制*

研究?jì)热荩?/span>發(fā)現重大生理過(guò)程和重大疾病相關(guān)細胞信號轉導過(guò)程中的新型膜蛋白質(zhì)機器（如G蛋白偶聯(lián)受體（GPCR）等）及其功能性配體，研究其生理病理過(guò)程中動(dòng)態(tài)變化的分子機制，并研究其功能調控手段。

考核指標：針對重大生理過(guò)程和重大疾病相關(guān)細胞信號轉導過(guò)程，選擇20-30種關(guān)鍵膜蛋白質(zhì)機器（如GPCR等），解析其三維結構和構象動(dòng)態(tài)變化機制，闡明細胞生命活動(dòng)中信號轉導的分子機制，揭示其構象變化與疾病的關(guān)系，發(fā)現20-30種新型調控分子；發(fā)展能夠普遍應用于細胞表面信號轉導相關(guān)膜蛋白動(dòng)態(tài)變化研究的新方法，并應用于重要生理以及病理過(guò)程中膜蛋白機器構象變化的研究。

3．功能性非編碼核糖核酸（RNA）相關(guān)新型亞細胞器中的蛋白質(zhì)機器*

研究?jì)热荩?/span>發(fā)現并鑒定以外泌體、遷移體及沉默小核糖核酸小體（siRNA-body）等為代表的調節功能性非編碼RNA生成/修飾、分揀/分泌和吸收相關(guān)新型亞細胞器及其蛋白質(zhì)機器；深度解析非編碼小RNA產(chǎn)生、加工、修飾和功能相關(guān)新型亞細胞器及其蛋白質(zhì)機器分子機制；發(fā)展蛋白質(zhì)-核酸相互作用研究的新技術(shù)。

考核指標：發(fā)現細胞內功能性非編碼小RNA生成/修飾相關(guān)的新型亞細胞器中的蛋白質(zhì)機器及其作用機制；發(fā)現5-10種細胞中功能性非編碼小RNA轉運和選擇性分泌的蛋白質(zhì)機器及其作用機制；發(fā)現5-10種異源功能性非編碼小RNA選擇性吸收的蛋白質(zhì)機器及其作用機制；發(fā)展新型高效的蛋白-核酸互作分析技術(shù)，利用新技術(shù)發(fā)現3-5種蛋白-核酸的新型互作模式，并闡明其功能機制。

4．蛋白質(zhì)降解相關(guān)過(guò)程的蛋白質(zhì)機器的功能機制*

研究?jì)热荩?/span>發(fā)現蛋白質(zhì)降解（如泛素-蛋白酶體系統）相關(guān)的新型蛋白質(zhì)機器，闡明其結構、組裝、功能及機制，研究蛋白質(zhì)降解關(guān)鍵蛋白質(zhì)機器的功能異常與重大或常見(jiàn)疾病發(fā)生發(fā)展的關(guān)系，發(fā)展新型調控手段。

考核指標：發(fā)現10-20種蛋白質(zhì)降解（如泛素-蛋白酶體系統）相關(guān)的新型蛋白質(zhì)機器，闡明其結構、功能、組裝模式及調控機制，闡明關(guān)鍵蛋白質(zhì)機器在蛋白質(zhì)質(zhì)量控制、穩態(tài)調控、重大或常見(jiàn)疾病發(fā)生發(fā)展過(guò)程中的作用，發(fā)展3-5種靶向蛋白質(zhì)降解相關(guān)蛋白質(zhì)機器的疾病干預技術(shù)和手段。

5．高致病性病毒轉錄復制過(guò)程關(guān)鍵蛋白質(zhì)機器的功能和干預機制*

研究?jì)热荩?/span>針對高致病性黃病毒、布尼亞病毒等重要RNA病毒，在具備三級及以上生物安全實(shí)驗室及相關(guān)病原體實(shí)驗活動(dòng)資質(zhì)的基礎上，開(kāi)展病毒轉錄復制過(guò)程中關(guān)鍵蛋白質(zhì)機器的研究，研究其組裝模式、結構功能關(guān)系和核心組分間的調控機制，同時(shí)關(guān)注宿主因子參與形成、調控蛋白質(zhì)機器的分子機制。

考核指標：發(fā)現5-8種高致病性RNA病毒轉錄復制中由病毒蛋白、宿主因子等形成的新型復雜蛋白質(zhì)機器，闡明其結構、功能和調控網(wǎng)絡(luò )，闡明宿主因子與病毒蛋白的互作關(guān)系，確認5-10個(gè)新型干預靶點(diǎn)，發(fā)現50-80種干預病毒轉錄復制過(guò)程的先導化合物，發(fā)展1-2種針對高致病性病毒的新型檢測手段。

6．高致病性病原體感染與致病過(guò)程中蛋白質(zhì)機器的功能和干預機制*

研究?jì)热荩?/span>針對高致病性細菌、真菌或寄生蟲(chóng)，發(fā)現與其感染與致病密切相關(guān)的新型蛋白質(zhì)機器，研究其結構、功能和致病的分子機制，研究宿主天然免疫和適應性免疫細胞對病原體相關(guān)分子模式的識別響應，研究新型干預手段。

考核指標：針對具有重要臨床意義的病原體（如高致病性大腸桿菌、白色念珠球菌、煙曲霉菌、寄生蟲(chóng)等），發(fā)現5-10種與病原體感染、致病、潛伏、耐藥、免疫監視或逃逸等生命過(guò)程相關(guān)的新型蛋白質(zhì)機器，闡明其功能機制和調控網(wǎng)絡(luò )；針對病原體感染，發(fā)現3-5種參與天然和適應性免疫反應的新型蛋白質(zhì)機器，闡明天然和適應性免疫調控、炎癥小體、抗感染等過(guò)程以及調節適應免疫反應的分子機制，確認3-5個(gè)新型干預靶點(diǎn)；發(fā)現2-3種控制病原體感染的免疫細胞亞群及4-5種調節其分化、功能調節、免疫記憶形成和維持的關(guān)鍵蛋白質(zhì)機器；發(fā)現20-30種新型抑制劑或5-10種免疫調節手段（如疫苗、免疫調節劑等），發(fā)展1-2種針對高致病性病原菌或寄生蟲(chóng)的干預、檢測手段。

7．獲得性免疫反應過(guò)程中蛋白質(zhì)機器的功能機制*

研究?jì)热荩?/span>研究參與免疫反應過(guò)程中的新型蛋白質(zhì)機器，研究其發(fā)揮功能的分子機制。

考核指標：針對人和模式生物的獲得性免疫系統開(kāi)展研究，發(fā)現5-10種參與免疫反應過(guò)程中的新型蛋白質(zhì)機器，闡明其發(fā)揮功能的分子機理與結構基礎，發(fā)展5-10種針對免疫過(guò)程的新型干預手段。

8．人和模式生物中蛋白質(zhì)組對生命活動(dòng)的調控

研究?jì)热荩?/span>圍繞人和模式生物，發(fā)展新型表型蛋白質(zhì)組方法，研究生理和病理狀態(tài)下不同組織、器官、細胞的蛋白質(zhì)表達譜，建立整合型組學(xué)生物醫學(xué)網(wǎng)絡(luò )，發(fā)現精準疾病標志物群。

考核指標：闡明10-20種人和模式動(dòng)物主要器官的蛋白質(zhì)組及其變化規律，明確100種蛋白質(zhì)機器協(xié)同作用和疾病調控網(wǎng)絡(luò )。開(kāi)發(fā)10種活檢、無(wú)創(chuàng )樣本蛋白質(zhì)組快速檢測平臺，建立1萬(wàn)人活檢、無(wú)創(chuàng )樣本蛋白質(zhì)組大數據隊列，建立1套人類(lèi)樣本蛋白表達豐度范圍數據庫和20種重大疾病蛋白表達譜；建立1個(gè)有機整合各組學(xué)數據的生物醫學(xué)網(wǎng)絡(luò )，發(fā)現20個(gè)精準疾病標志物群。

9．研究蛋白質(zhì)翻譯后修飾的化學(xué)生物學(xué)新方法

研究?jì)热荩?/span>發(fā)展能夠普遍應用于蛋白質(zhì)翻譯后修飾（如糖基化、磷酸化修飾等）的生物正交反應等化學(xué)生物學(xué)新方法，利用新型化學(xué)探針對重要蛋白質(zhì)翻譯后修飾的功能機制和調控手段開(kāi)展研究。

考核指標：發(fā)展5-10種新型生物相容、正交的蛋白質(zhì)翻譯后修飾（如糖基化、磷酸化修飾等）的特異性標記方法，實(shí)現重要生理過(guò)程中對蛋白質(zhì)翻譯后修飾相關(guān)的重要蛋白質(zhì)機器的調控與標記；針對重大疾病相關(guān)關(guān)鍵蛋白質(zhì)機器的翻譯后修飾，發(fā)展25-35種新型化學(xué)探針，并利用外源性化學(xué)探針闡明蛋白質(zhì)翻譯后修飾與重大疾病的關(guān)系，實(shí)現對疾病發(fā)生發(fā)展過(guò)程的精準功能調控。

10．蛋白質(zhì)機器動(dòng)態(tài)、原位結構研究的方法及應用

研究?jì)热荩?/span>發(fā)展在細胞內研究蛋白質(zhì)機器多重分辨率動(dòng)態(tài)結構的新技術(shù)和新方法，探索其在具有重要生理功能的蛋白質(zhì)機器研究中的應用。

考核指標：發(fā)展整合特異性標記、化學(xué)交聯(lián)質(zhì)譜、小角散射、核磁共振、冷凍電鏡、晶體衍射等多種技術(shù)的綜合性手段，發(fā)展相應的計算模擬和交叉驗證方法，實(shí)現在細胞或單細胞水平對蛋白質(zhì)機器進(jìn)行多重分辨率水平的動(dòng)態(tài)結構進(jìn)行原位分析；利用新技術(shù)，針對1-2種具有重要生理功能的蛋白質(zhì)機器（如膜融合過(guò)程中的蛋白質(zhì)機器），解析其動(dòng)態(tài)變化過(guò)程和功能機制。

11. 基于蛋白質(zhì)機器的疾病生物標志物發(fā)現及機制研究*

研究?jì)热荩?/span>利用臨床體液或病理組織檢測、個(gè)體化組學(xué)策略等技術(shù)，尋找與人類(lèi)重大疾病相關(guān)的新型蛋白質(zhì)機器，探索其生理及病理作用機制，基于此發(fā)展可用于分子分型的精準標志物，開(kāi)發(fā)用于臨床應用的重大疾病防控新手段。

考核指標：從遺傳性血液病、神經(jīng)退行性疾病中選擇一種或兩種，發(fā)現5-10種與疾病發(fā)生發(fā)展相關(guān)的新型蛋白質(zhì)機器，闡明其結構、功能、組裝與調控機制，發(fā)現200種左右的新型疾病標志物，發(fā)展20-30種可用于分子分型的精確標志物，開(kāi)發(fā)10-20種具有臨床使用價(jià)值的疾病預警和檢測手段以及個(gè)體化用藥手段。

附件：

1.“蛋白質(zhì)機器與生命過(guò)程調控”指南編制專(zhuān)家名單

2.“蛋白質(zhì)機器與生命過(guò)程調控”形式審查條件要求

 

 

 

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