國科發(fā)資〔2017〕298號附件1

 

 

“干細胞及轉化研究”試點(diǎn)專(zhuān)項

2018年度項目咨詢(xún)指南

 

為取得干細胞及轉化研究的原創(chuàng )性突破和推動(dòng)轉化應用，整體提升我國再生醫學(xué)領(lǐng)域水平，根據《國家中長(cháng)期科技發(fā)展規劃綱要（2006-2020年）》部署和《國務(wù)院關(guān)于深化中央財政科技計劃（專(zhuān)項、基金等）管理改革的方案》的要求，按照面向轉化、夯實(shí)基礎、突破瓶頸、實(shí)現引領(lǐng)的思路，設立干細胞及轉化研究試點(diǎn)專(zhuān)項。

專(zhuān)項以我國多發(fā)重大疾病治療為需求牽引，部署了8個(gè)方面的研究任務(wù)。2016-2017年，圍繞主要任務(wù)共立項支持68個(gè)研究項目（其中青年科學(xué)家項目20項）。2018年，根據專(zhuān)項實(shí)施方案和“十三五”期間有關(guān)部署，結合已安排任務(wù)的執行情況和領(lǐng)域進(jìn)展，專(zhuān)項將繼續部署一批項目，擬優(yōu)先支持20個(gè)研究方向，同一指南方向下，原則上只支持1項，僅在申報項目評審結果相近，技術(shù)路線(xiàn)明顯不同時(shí)，可同時(shí)支持2項，并建立動(dòng)態(tài)調整機制，根據中期評估結果，再擇優(yōu)繼續支持。國撥總經(jīng)費6.3億元（其中，擬支持青年科學(xué)家項目10個(gè)，國撥總經(jīng)費不超過(guò)6000萬(wàn)元）。

申報單位根據指南支持方向，面向解決重大科學(xué)問(wèn)題和突破關(guān)鍵技術(shù)進(jìn)行一體化設計。鼓勵圍繞一個(gè)重大科學(xué)問(wèn)題或重要應用目標，從基礎研究到應用研究全鏈條組織項目。鼓勵依托國家重點(diǎn)實(shí)驗室等重要科研基地組織項目。項目應整體申報，須覆蓋相應指南方向的全部考核指標。

項目執行期一般為5年。一般項目下設課題數原則上不超過(guò)4個(gè)，每個(gè)項目所含單位數控制在4個(gè)以?xún)取?/span>

青年科學(xué)家項目不再下設課題，可參考指南支持方向（標*除外）組織項目咨詢(xún)，但不受研究?jì)热莺涂己酥笜讼拗啤?/span>

1. 多能干細胞的建立與干性維持

1.1干細胞多能性的表觀(guān)精密調控

研究?jì)热荩?/span>多能性維持、多能性狀態(tài)轉變及細胞重編程過(guò)程中非編碼核糖核酸（RNA）、RNA新型修飾以及新型蛋白修飾對多能性的精密調控。

考核指標：發(fā)現5-7種調控人干細胞多能性的長(cháng)鏈非編碼核糖核酸（lncRNA）或其它相關(guān)分子，揭示其精確調控干細胞命運的機制；明確上述分子與干細胞狀態(tài)和質(zhì)量的關(guān)系；建立1-2個(gè)lncRNA遺傳示蹤體系；揭示3-5個(gè)lncRNA表觀(guān)修飾蛋白及蛋白翻譯后修飾對人始發(fā)態(tài)-原始態(tài)胚胎干細胞轉變的作用和機理。

1.2異染色質(zhì)調控干細胞多能性

研究?jì)热荩?/span>異染色質(zhì)組蛋白修飾及特殊區段對干細胞多能性的調控。

考核指標：發(fā)現異染色質(zhì)等影響多能干細胞命運及調控的規律，闡明2-3條新機制；揭示端粒等異染色質(zhì)區影響轉座子插入及激活的機制，取得3項以上新發(fā)現；解析調控轉座子插入及激活基因組的3-4個(gè)異染色質(zhì)組蛋白、調控蛋白及復合體的高級結構和功能。

1.3關(guān)鍵亞細胞水平事件調控干細胞多能性

研究?jì)热荩?/span>多能干細胞命運維持、自我更新和定向分化過(guò)程中的細胞器功能變化、組分重塑、代謝變化及相關(guān)新型信號。

考核指標：闡明多能干細胞命運調控過(guò)程中內涵體/自噬體/線(xiàn)粒體等細胞內膜系統膜轉運、線(xiàn)粒體離子信號、能量代謝通路及產(chǎn)物等3種以上關(guān)鍵亞細胞水平事件的特點(diǎn)；發(fā)現上述事件調控細胞命運、介導新型核質(zhì)作用模式的3-5個(gè)新機制，明確其生物學(xué)意義。

2. 組織干細胞的獲得、功能和調控

2.1組織干細胞功能亞群與療效評估

研究?jì)热荩?/span>間充質(zhì)干細胞、造血干細胞的異質(zhì)性及功能亞群的分子標記、調控機制、功能特性及療效評價(jià)。

考核指標：鑒定不少于3種干細胞功能亞群及其分子標記體系和功能特征；解析不少于3種功能亞群在形成過(guò)程中的關(guān)鍵調控因子和機制；建立相應干細胞功能亞群的分離、鑒定與擴增體系；結合非人靈長(cháng)類(lèi)動(dòng)物模型評估上述干細胞功能亞群的治療效果。

2.2組織損傷修復中參與再生的細胞類(lèi)型及來(lái)源

研究?jì)热荩?/span>研究肝臟等組織器官損傷及修復過(guò)程中，參與再生的主要細胞類(lèi)型及轉分化、去分化等過(guò)程在再生中的作用及其機制。

考核指標：針對肝等實(shí)質(zhì)性器官損傷，闡明損傷過(guò)程中2-3種信號轉導通路或表觀(guān)遺傳修飾調控細胞轉分化和去分化的新機制。建立1-2項多細胞譜系標記技術(shù)，示蹤在體轉分化和去分化。構建1-2種可誘導的組織損傷模型和1-2種人源化動(dòng)物模型，用于鑒定在體轉分化和去分化。揭示2-3種微環(huán)境中調控細胞轉分化和去分化的因子。

2.3心臟再生和修復的新策略

研究?jì)热荩?/span>結合心臟再生模型和微器官，揭示心臟再生和修復的機制，建立心臟修復的新策略。

考核指標：篩選5-7個(gè)能促進(jìn)心臟微器官形成、模式動(dòng)物心臟再生和修復的化學(xué)小分子、關(guān)鍵因子和基因，并揭示其作用機制；結合非人靈長(cháng)類(lèi)或其他大動(dòng)物模型，建立1-2項以動(dòng)員心臟干細胞、體內高效轉分化或心肌移植為基礎的心臟再生修復新策略。

2.4器官損傷狀態(tài)下炎癥微環(huán)境與間充質(zhì)干細胞相互作用及演變特征

研究?jì)热荩?/span>結合臨床標本，研究肝臟、腎臟的纖維化或硬化過(guò)程中間充質(zhì)干細胞與炎癥的交互作用及對疾病進(jìn)程的影響。

考核指標：建立2種以上標記和評價(jià)內源性間充質(zhì)干細胞的體系，明確間充質(zhì)干細胞與炎癥的交互作用及動(dòng)態(tài)變化特征；揭示6-7種以上微環(huán)境組分調控間充質(zhì)干細胞演變，以及間充質(zhì)干細胞促進(jìn)修復的機制；形成3種以上治療腎臟、肝臟纖維化或硬化的新技術(shù)。

3. 干細胞定向分化及細胞轉分化

3.1干細胞異質(zhì)性及命運決定的調控網(wǎng)絡(luò )

研究?jì)热荩?/span>干細胞早期分化中單細胞水平異質(zhì)性及命運調控的關(guān)鍵機制。

考核指標：從單細胞分辨率解析多能干細胞體內外分化過(guò)程中基因表達及其表觀(guān)遺傳學(xué)調控的異質(zhì)性；結合統計學(xué)發(fā)現1-2項調控多能干細胞分化和早期胚層發(fā)育的新機制；建立重要的表觀(guān)遺傳修飾酶、RNA結合蛋白和RNA的互作網(wǎng)絡(luò )及調控細胞命運的一般性模型。

3.2原始生殖細胞發(fā)育和分化的調控

研究?jì)热荩?/span>原始生殖細胞的關(guān)鍵調控因素及在生殖細胞特化過(guò)程中的作用。

考核指標：建立靈長(cháng)類(lèi)和小鼠原始生殖細胞體外分化體系；發(fā)掘3-5個(gè)精確調控靈長(cháng)類(lèi)和小鼠原始生殖細胞特化、干性維持、自我更新、分化和命運決定等過(guò)程的新轉錄因子和表觀(guān)遺傳調控因素；結合新發(fā)現，優(yōu)化人工配子的體外獲得方案，結合生殖系統疾病模型驗證人工配子功能。

3.3血液系統細胞分化圖譜

研究?jì)热荩?/span>人及相關(guān)模式動(dòng)物正常及病變血液系統的干細胞分化圖譜。

考核指標：結合多譜系標記和單細胞分析等，構建人正常造血系統及2種以上惡性血液腫瘤干細胞的單細胞水平轉錄組、蛋白組與功能組學(xué)分化圖譜；揭示3種以上分化節點(diǎn)細胞亞群的生物學(xué)功能及其調控機理；建立正常及病變血液細胞的單細胞水平鑒定標準。

4. 干細胞移植后體內功能建立與調控

4.1干細胞的示蹤及評價(jià)

研究?jì)热荩?/span>大動(dòng)物干細胞多模示蹤技術(shù)及動(dòng)態(tài)評價(jià)體系。

考核指標：建立3種以上可用于大動(dòng)物活體多模示蹤的人多能干細胞系；開(kāi)發(fā)能示蹤外源性和內源性干細胞及評價(jià)細胞功能的新技術(shù)各2-3項，至少各1項可用于臨床；結合大動(dòng)物模型，明確2-3種細胞移植后的存活、遷移、體內分布和功能重建情況，以及1-2種內源性干細胞的調控和動(dòng)員機制；新發(fā)現影響細胞治療效果的因素3-4項。

4.2人特定神經(jīng)元亞型獲得及移植

研究?jì)热荩?/span>特定譜系人神經(jīng)元亞型獲得及長(cháng)期安全性和有效性評價(jià)。

考核指標：結合與疾病治療相關(guān)的特定神經(jīng)元亞型及其關(guān)鍵調控因子，建立3種以上神經(jīng)譜系報告系統和譜系示蹤系統；建立人多能干細胞向3種以上特定功能神經(jīng)細胞亞型的高效分化體系及質(zhì)控標準；結合靈長(cháng)類(lèi)模型，揭示特定神經(jīng)元亞型對神經(jīng)修復和重建的意義。

5. 基于干細胞的組織和器官功能修復

5.1基于干細胞的器官芯片

研究?jì)热荩?/span>基于干細胞的心、肝、腎、胰等人器官芯片及其應用。

考核指標：基于干細胞，建立2種以上具備生物傳感和關(guān)鍵功能的重要人體類(lèi)器官；建立2種以上的單個(gè)人體器官芯片系統，實(shí)現類(lèi)器官仿生3D動(dòng)態(tài)培養和多維度、高通量篩選；建立1-2種復合性人體器官芯片系統，模擬人體器官相互作用，并進(jìn)行驗證。

5.2基于工程化微環(huán)境的干細胞規模化培養系統

研究?jì)热荩?/span>結合微環(huán)境仿生和物理、工程等領(lǐng)域新技術(shù)建立干細胞規模化擴增和分化體系，規模化、自動(dòng)化、智能化制備功能細胞。

考核指標：遴選適合干細胞培養的新型材料，針對造血干等3類(lèi)干細胞，確定干細胞規模化擴增的物理學(xué)和生物學(xué)條件，開(kāi)發(fā)配套的規模化擴增設備；明確干細胞大規模培養過(guò)程中多能干細胞的性狀及其特點(diǎn)，揭示胞外信號感應體系、轉錄、表觀(guān)遺傳、代謝和功能等至少4個(gè)方面的適應性變化及調控機制；建立2-3類(lèi)干細胞規模化擴增的技術(shù)參數、操作規范和質(zhì)量控制標準，擴增干細胞，滿(mǎn)足臨床應用要求；建立一體化實(shí)現規模化誘導分化和功能細胞獲取的技術(shù)系統，實(shí)現自動(dòng)化、智能化。

5.3干細胞來(lái)源外泌體調控重要組織及器官功能修復

研究?jì)热荩?/span>干細胞外泌體對腦、脊髓和眼等疾病的治療及機制。

考核指標：分析3類(lèi)以上干細胞外泌體的成分，揭示外泌體形成與分泌的機制；發(fā)現2-3種外泌體在體內作用的靶細胞及靶細胞的應答機制，闡明其促進(jìn)組織細胞再生和組織修復的機制；建立規模化生產(chǎn)性能穩定的干細胞外泌體的技術(shù)體系，形成行業(yè)標準規范；針對腦、脊髓和眼等系統各一種代表性疾病，評價(jià)特定外泌體用于治療至少三種疾病的安全性和有效性。

6. 干細胞資源庫*

6.1干細胞制劑及應用的標準化

研究?jì)热荩?/span>依托臨床級人多能干細胞資源庫建立干細胞制劑關(guān)鍵技術(shù)及標準。

考核指標：建立快速獲得人類(lèi)白細胞抗原（HLA）單倍型純合多能干細胞的新技術(shù)；建立臨床級多能干細胞分化及其他途徑獲得神經(jīng)細胞、心肌細胞、間充質(zhì)干細胞及血液細胞等4類(lèi)細胞的標準化方案和質(zhì)控標準，能為臨床研究及多中心試驗提供具有可比性的所需細胞類(lèi)型；實(shí)現規模化擴增，形成4種干細胞制劑；針對神經(jīng)、生殖系統的2-3種疾病，建立干細胞治療上述疾病的細胞制備標準化方案；按國際標準化組織規范建立細胞存儲、生產(chǎn)和應用的相關(guān)標準，制定細胞存儲及制備的國家標準5-10項。

7. 利用動(dòng)物模型進(jìn)行干細胞臨床前評估*

7.1干細胞的質(zhì)量及評價(jià)

研究?jì)热荩?/span>干細胞基因組穩定性及其對神經(jīng)干細胞質(zhì)量和功能的影響。

考核指標：結合靈長(cháng)類(lèi)模型和人多能干細胞分化，發(fā)現5種以上調控基因組穩定性和細胞應答的關(guān)鍵因子；闡明3種以上神經(jīng)干細胞特異的基因組穩定性維持機制和應答特征；揭示1-3個(gè)關(guān)于基因組穩定性影響干細胞質(zhì)量和分化的新機制，并通過(guò)調控基因組穩定性獲得臨床級干細胞及其分化細胞。建立系列基因敲除、敲入等基因編輯及修飾的人多能干細胞系。結合腦卒中、中樞神經(jīng)創(chuàng )傷、神經(jīng)退行性變等3類(lèi)人的重大神經(jīng)疾病的非人靈長(cháng)類(lèi)模型，評價(jià)基因編輯及修飾后干細胞的質(zhì)量以及體內功能重建情況。

8.干細胞臨床研究*

研究?jì)热荩?/span>針對腦損傷、心血管、腎的某一種重大疾病，利用臨床級干細胞產(chǎn)品進(jìn)行細胞治療的臨床研究。

考核指標：針對目標疾病，研制不少于1項干細胞產(chǎn)品并通過(guò)國家認可的機構認證；針對目標疾病進(jìn)行系統的干細胞治療安全性和有效性評價(jià)，并獲得可支持進(jìn)入臨床研究階段的臨床前研究數據；在完成臨床研究備案的基礎上，開(kāi)展規范的干細胞臨床研究，建立干細胞、前體細胞或功能細胞移植治療重大疾病的3種以上標準化方案。

特別要求：干細胞臨床研究必須在國家衛生計生委和食品藥品監管總局或軍委后勤保障部衛生局公布的備案干細胞臨床研究機構中開(kāi)展。

8.1干細胞腦內精準移植治療腦損傷的臨床研究

8.2心肌損傷類(lèi)疾病的干細胞治療臨床研究

8.3某種腎疾病的干細胞治療臨床研究

 

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